Психоделіки подолали депресію за допомогою несподіваного механізму

Автори нового дослідження показали, що психоделики сприяють нейропластичності та пов’язаним з нею ефектам завдяки їх високоафінному зв’язуванню з одним рецептором. При цьому галюциногенний ефект можна оминати.

Вчені з Університету Гельсінкі (Фінляндія) провели експерименти на мишах і з’ясували, що психоактивні наркотичні речовини, такі як ЛСД та псилоцибін можуть викликати антидепресивні ефекти, зв’язуючись зі специфічним рецептором. Опис цього механізму відкриває двері для розробки нових препаратів, які можна використовувати для лікування депресії у людей, не викликаючи при цьому галюцинацій. Дослідження опубліковано в журналі Nature Neuroscience .

Депресія — психічний розлад, що характеризується пригніченим настроєм, байдужістю, ангедонією, занепадом сил, швидкою стомлюваністю та іншими симптомами стає все більш поширеною у світі і особливо часто зустрічається у молодих людей. Тому існує гостра потреба у нових, ефективніших методах її лікування. Як показали більш ранні клінічні випробування, психоделики — діетиламід лізергінової кислоти (ЛСД) та псилоцибін (його метаболіт — псилоцин) — можуть бути швидкодіючими антидепресантами з тривалим терапевтичним ефектом, який так само ефективний, як і препарати, що застосовуються сьогодні.

«Досі гострі галюциногенні ефекти психоделиків через активацію рецептора серотоніну (5-НТ2А) обмежували їх активне клінічне використання, оскільки це потребує особливого медичного спостереження під час тривалих сеансів у контрольованому клінічному середовищі. Крім того, існують побоювання, що психоделики можуть викликати тривалий розлад сприйняття, викликане галюциногенами, або незворотні випадки психозу у сприйнятливих груп населення (через це пацієнтів з біполярним розладом або шизофренією в сімейному анамнезі вже виключили з випробувань психоделічних препаратів для депресії). – Розповіли автори нової наукової роботи.  

Існує припущення, що галюциногенні ефекти можна «відокремити» від психоделиків, залишивши лише антидепресантоподібні та стимулюючі нейропластичність – властивість мозку, при якому нейрони та нейронні мережі можуть змінюватися під впливом нового досвіду. Отже, можна знайти сполуки або їх комбінації, що зберігають антидепресивні ефекти психоделиків та позбавлені галюциногенних. 

«Нейротрофічний фактор головного мозку (білок, BDNF) та його TrkB (тропоміозиновий тирозинкіназний рецептор, що кодується у людини геном Ntrk2) – центральні медіатори нейропластичності та терапевтичної дії антидепресантів. Нещодавні відкриття показали, що антидепресанти, у тому числі традиційного флуоксетину та іміпраміну, а також швидкодійний кетамін, безпосередньо зв’язуються з TrkB і посилюють передачу сигналів BDNF. BDNF і TrkB також беруть участь у дії психоделиків як нижчих ефекторів активації серотонінового рецептора 5-HT2A12. <…> Ми вирішили вивчити, чи пряме зв’язування з білком TrkB може опосередковувати нейропластичні ефекти, що лежать в основі терапевтичного потенціалу», — пояснили вчені.

Експерименти проводили на мишах у віці 17-19 тижнів та in vitro – на культурі клітин HEK293T з ембріональних нирок людини, що тимчасово експресують білок TrkB, а також клітин N2a та зрілій культурі нейронів. Серед вивчених речовин – кетаміну гідрохлорид, R, R-HNK, ЛСД, псілоцин, лізурид гідроген-малеат, каберголін, кетансерин та M100907. Для досліджень in vitro їх розчиняли в диметилсульфоксиді і розбавляли в пропорції 1 до 1000, а для експериментів in vivo, на гризунах, ліки розводили в 0,9% стерильному фізіологічному розчині і вводили внутрішньочеревно.

В результаті вчені з’ясували, що в нейронах ЛСД і псилоцин (метаболіт псилоцибіну) зв’язуються з рецептором TrkB у 1000 разів краще за звичайні антидепресанти — флуоксетину та кетаміну. Це посилювало дію нейротрофічного фактора головного мозку на TrkB, що, своєю чергою, посилювало синаптичну передачу між нейронами, вказуючи на процес нейропластичності.

Коли мишей піддавали стресу, одна доза ЛСД викликала стійкий антидепресантоподібний ефект: він, за словами вчених, залежав від зв’язування наркотичної речовини з TrkB незалежно від рецепторів серотоніну. Прийом ЛСД також провокував посмикування голови у тварин, що говорить про галюциногенний ефект. Однак, ця реакція залежала від активації рецепторів серотоніну, а не TrkB.

“Наші дані підтверджують, що TrkB – загальна первинна мета для антидепресантів, і припускають, що алостеричні модулятори TrkB, позбавлені активності серотонінового рецептора 5-HT2A, можуть зберігати антидепресивний ефект психоделиків без галюциногенних ефектів”, – підсумували дослідники.