У людини виявлено рідкісну мутацію, яка захищає від хвороби Альцгеймера

Для багатьох сімейна історія хвороби Альцгеймера буде здаватися важкою, зловісною хмарою, що нависла над головою. Але крізь хмари пробивається слабкий уламок світла: вчені виявили другу людину, яка мала відчути симптоми хвороби Альцгеймера у віці 40 років, але цього не сталося.

Цей випадок приєднується до іншої, у якої кілька років тому була ідентифікована генетична мутація, яка, як вважають, зіграла роль у затримці ознак її власної основної патології Альцгеймера.

Замість того, щоб отримати карколомний діагноз у розквіті сил, нещодавно описаний колумбієць продовжував працювати, поки не вийшов на пенсію у свої 60 років, і лише тоді, через роки у віці 67 років, матеріалізувалися перші ознаки зниження когнітивних здібностей.

Сканування мозку показало, що його мозок атрофувався і був наповнений класичними молекулярними ознаками хвороби: великою кількістю липких білкових згустків, відомих як амілоїдні бляшки, разом із кількома вузликами іншого білка, який називається тау. Ці типи агрегатів зазвичай спостерігаються у людей з тяжкою деменцією. Проте чоловік якимось чином протистояв хворобі Альцгеймера набагато довше, ніж хтось очікував.

Виявилося, що на додаток до генетичного варіанту, який передбачив його діагноз, чоловік також мав рідкісний варіант в іншому гені, що кодує білок під назвою reelin, який, здавалося, захищав його від розвитку хвороби Альцгеймера протягом більше двох десятиліть.

В одній маленькій, специфічній частині його мозку, де нейрони беруть участь у пам’яті та навігації, чоловік мав дуже низький рівень заплутаного тау. Це було так, наче генетична лотерея подарувала йому захисний білок, який утримував хворобу Альцгеймера в цій одній критичній ділянці мозку, яка зазвичай піддається хворобі досить рано.

Хоча наразі мало що відомо про роль ріліна у хворобі Альцгеймера, експерименти на тваринах, проведені командою дослідників під керівництвом колумбійського невролога Франсіско Лопера, показали, що мутована форма ріліна також перешкоджає з’єднанню білків тау навколо нейронів у мозку мишей. Висновки команди опубліковані в Nature Medicine .

Невролог Кетрін Качоровскі, яка не брала участі в дослідженні, розповіла Nature , що від читання статті «волосся на руках встає дибом».

“Це просто такий важливий новий шлях для пошуку нових методів лікування хвороби Альцгеймера”, – сказав Качоровскі, дослідник Мічиганського університету в Енн-Арборі.

Є надія, що, вивчаючи, як рілін взаємодіє з білками хвороби Альцгеймера та захищає нейрони в їхніх пазурах, дослідники потенційно зможуть знайти спосіб підвищити стійкість проти всіх форм хвороби Альцгеймера, а не лише тих, хто успадковує її захисний варіант.

Хоча ми так багато дізнаємося про хворобу Альцгеймера саме з таких сімей, як та, за якою Лопера стежить у Колумбії протягом майже 40 років. У великій родині цього чоловіка, яка охоплює десятиліття, покоління та приблизно 6000 осіб, багато хто має спільну мутацію, яка викликає хворобу Альцгеймера рано, у середньому віці.

Її зазвичай називають мутацією Paisa на честь жителів колумбійського регіону Антіокія, які запропонували свою кров, тіла та мізки для дослідження.

Як написала журналістка Дженні Ерін Сміт для Undark у 2019 році , дослідження хвороби Альцгеймера «суттєво покладаються на сім’ї з ранніми генетичними формами хвороби, щоб зрозуміти її перебіг і випробувати методи лікування, які можуть її перервати».

В останньому дослідженні Лопера з Університету Антіокії в Медельїні, Колумбія, та його колеги проаналізували клінічні та генетичні дані приблизно 1200 особин цього колумбійського роду. Вони виявили новий і надзвичайно рідкісний варіант у чоловіка, який залишився когнітивно незмінним, а також у його сестри, яка була менш захищена, ніж її брат, і померла багато років тому.

У 2019 році Лопера та його колеги повідомили про інший випадок, коли жінка з мутацією Paisa не виявляла ознак зниження когнітивних здібностей до 70 років – приблизно на 30 з гаком років пізніше, ніж очікувалося для носіїв мутації. Дослідження показали, що у неї також був надзвичайно низький рівень тау в мозку, але її стійкість до хвороби Альцгеймера пояснювали іншою мутацією в іншому гені: APOE.

Дослідники вважають, що між варіантами білків reelin і APOE може бути деяке перекриття або взаємодія , що може пояснити їхній захисний ефект, але можливо, що й інші генетичні варіанти також вносять свій внесок. Наразі Лопера та його колеги кажуть, що їхні відкриття лише допомагають сформувати нові гіпотези про хворобу Альцгеймера.

Згодом, якщо вдасться розробити методи лікування для підключення до сигнального шляху Reelin, вони «можуть мати глибокий терапевтичний вплив на стійкість до патології тау та нейродегенерації, а також стійкість до зниження когнітивних здібностей і деменції при хворобі Альцгеймера», підсумовують дослідники .