Синдром Х-хромосоми: Нові надії на лікування генетичного захворювання

Синдром Х-хромосоми – це генетичне захворювання, спричинене мутацією в гені, який знаходиться на кінці Х-хромосоми. Він пов’язаний з розладами аутистичного спектру.

Люди з крихкою Х-хромосомою відчувають цілий ряд симптомів, які включають когнітивні порушення, затримку розвитку і мовлення та гіперактивність. Вони також можуть мати деякі фізичні особливості, такі як великі вуха і лоб, в’ялі м’язи і погану координацію.

Разом з нашими колегами Джонатаном Уоттсом та Елізабет Беррі-Кравіс ми є командою вчених з досвідом роботи в галузі молекулярної біології, хімії нуклеїнових кислот та дитячої неврології.

Нещодавно ми виявили, що мутований ген, відповідальний за синдром ламкої Х-хромосоми, є активним у більшості людей з цим розладом, а не мовчазним, як вважалося раніше.

Але уражений ген на Х-хромосомі все ще не може виробляти білок, який він кодує, оскільки генетичний матеріал не обробляється належним чином. Виправлення цієї помилки означає, що потенційне лікування симптомів ламкої Х-хромосоми одного дня може стати доступним.

Виправлення помилкового сплайсингу РНК

Ген FMR1 кодує білок, який регулює синтез білка. Нестача цього білка призводить до загального надмірного синтезу білка в мозку, що спричиняє багато симптомів ламкої Х-хромосоми.

Мутація, яка викликає Х-хромосому, призводить до появи додаткових копій послідовності ДНК, яка називається CGG-повтор. CGG-повтори в гені FMR1 є у кожної людини, але зазвичай їх кількість не перевищує 55 копій. Наявність 200 або більше CGG-повторів вимикає ген FMR1 і призводить до синдрому ламкої Х-хромосоми.

Однак ми виявили, що близько 70% людей з крихкою Х-хромосомою все ще мають активний ген FMR1, який може зчитуватися їхніми клітинами. Але він мутований настільки, що не може спрямовувати клітину на вироблення білка, який він кодує.

Гени транскрибуються в іншу форму генетичного матеріалу – РНК, яку клітини використовують для виробництва білків. Зазвичай перед транскрипцією гени обробляють, щоб отримати читабельний ланцюжок РНК. Це передбачає видалення некодуючих послідовностей, які переривають роботу генів, і зрощування генетичного матеріалу.

У людей з ламкою Х-хромосомою клітинні механізми, які виконують це розрізання, неправильно зрощують генетичний матеріал, внаслідок чого білок, який кодує ген FMR1, не виробляється.

Використовуючи клітинні культури в лабораторії, ми виявили, що виправлення цієї помилки може відновити належну функцію РНК і вироблення білка, який кодує ген FMR1. Ми зробили це за допомогою коротких ділянок ДНК, які називаються антисмисловими олігонуклеотидами, або ASO.

Коли ці біти генетичного матеріалу зв’язуються з молекулами РНК, вони змінюють спосіб, у який клітина може їх зчитувати. Це може впливати на те, які білки клітина може успішно виробляти.

АСО з вражаючим успіхом застосовуються для лікування інших дитячих розладів, таких як спінальна м’язова атрофія, і зараз використовуються для лікування різноманітних неврологічних захворювань.

За межами мишачих моделей

Слід зазначити, що синдром ламкої Х-хромосоми найчастіше вивчають на мишачих моделях. Однак, оскільки ці миші були генно-інженерно створені з відсутністю функціонального гена FMR1, вони суттєво відрізняються від людей з крихкою Х-хромосомою. У людей крихку Х-хромосому спричиняє не відсутність гена, а мутації, які призводять до того, що наявний ген втрачає свою функцію.

Оскільки в мишачій моделі лабільної Х-хромосоми відсутній ген FMR1, РНК не утворюється, а отже, не може бути неправильно сплайпована. Наше відкриття було б неможливим, якби ми використовували мишей.

Завдяки подальшим дослідженням, майбутні дослідження на людях можуть одного дня включати ін’єкції АСО в спинномозкову рідину пацієнтів з Х-хромосомою, де вона потрапить до мозку і, сподіваємось, відновить належну функцію гена FMR1 та покращить їхні когнітивні функції.