Антибіотики, відкриті в ґрунті вулкана Камеруну пів століття тому, нарешті були зворотно інженерно розроблені японськими дослідниками, що дає медичним вченим новий потенційний препарат для боротьби з інфекціями.
У 1974 році німецький хімік Аксель Цік і його турецький колега Мітхат Мардін показали, що червоні пігменти, які виробляє бактерія Streptomyces arenae, мають антимікробні властивості, що робить їх привабливим матеріалом для фармакологів, щоб з ними працювати.
Синтезування потенційно корисних сполук, відомих як β- і γ-нафтокіклінони, в корисних кількостях виявилося викликом. Часто для цього необхідні випробування і помилки, щоб зрозуміти необхідні хімічні реакції, але складність нафтокіклінонів робить їх важкими для створення без додавання різноманітних побічних продуктів.
Тільки зараз дослідники з Інституту науки Токіо змогли реалізувати це, використовуючи підхід, відомий як ретросинтетичний аналіз.
Як можна здогадатися з назви, це означає роботу від зворотного – починати з цільової молекули, щоб з’ясувати її основні будівельні блоки. Це схоже на розбирання складної машини на її складові частини – частини, які простіше зрозуміти та зібрати.
Команда почала з β-нафтокіклінону, оскільки γ-нафтокіклінон можна вважати варіантом. Як і багато великих молекул, для побудови цієї сполуки слугували простіші молекулярні одиниці.
Між двома одиницями є складна молекула під назвою біцикло[3.2.1]октадієнон, але розмістити хімічну групу в ідеальну позицію без зміни інших компонентів або створення зовсім іншого продукту – це не так просто.
Керуючись своїм ретросинтетичним рецептом і застосовуючи ряд сучасних хімічних методів, дослідники знайшли шлях, який дозволив їм точно розташувати частини і зв’язати їх так, щоб це не впливало на їх функцію.
Перевірка результату відбулася порівнянням точних 3D-атомних розташувань – або, іншими словами, спектрів кругової дихроїзмії – синтезованих сполук із тими, що виробляються природою в вулкані.
“Спектри кругової дихроїзмії наших синтезованих сполук були ідентичні тим, що зустрічаються в природних сполуках, що означає, що абсолютна конфігурація синтетичних і природних молекул була однаковою”, – каже хімік Йошіо Андо з Інституту науки Токіо.
Ці методи врешті-решт дозволили дослідникам синтезувати β-нафтокіклінон з виходом не менше 70% (тобто 70% максимально очікуваної кількості з урахуванням початкових матеріалів).
Згодом вони використали інший хімічний процес – окисну лактонізацію – для отримання γ-нафтокіклінону з виходом 87%. Обидві сполуки схожі, але γ-нафтокіклінон має деякі додаткові елементи.
Синтезування антибіотиків в лабораторії може дозволити виробляти їх у більших кількостях для медичних і наукових цілей: немає необхідності постійно повертатися до вулкана. Крім того, дослідники вважають, що обережно налаштовані підходи, які вони використовували, можна застосовувати і в майбутніх дослідженнях, зокрема при синтезуванні інших сполук зі схожою структурою.
“Подальші зусилля в цьому напрямку вже ведуться в нашій лабораторії”, – каже Андо.
Дослідження було опубліковано в міжнародному виданні Angewandte Chemie.