Ваш мозок і спинний мозок знаходяться в близько 125 мілілітрах цереброспінальної рідини (ЦСР), яка не лише захищає ваші дорогоцінні нейрони, як рідкий бульбашковий пакувальний матеріал, але й містить багатий мікс білків, що записують активність нервової системи, яку вона захищає.
Дослідження, проведене вченими з Університету Вашингтона, тепер розкриває унікальний атлас білків, пов’язаних з нейродегенеративним захворюванням Альцгеймера, які також можуть стати потенційними мішенями для ліків.
Альцгеймер важко вивчати, оскільки неможливо добре оглянути мозок людини до її смерті. Більшість досліджень, спрямованих на ідентифікацію генів, пов’язаних з ризиком та захистом від Альцгеймера, покладаються на мозкову тканину померлих, що може надати лише обмежене уявлення про захворювання, зазвичай на його останніх стадіях.
Іншим підходом, який вчені використовували в минулому, є вивчення кров’яної плазми. Хоча кров може забезпечити зручний показник деяких маркерів мозкових захворювань, вона не взаємодіє безпосередньо з мозковими тканинами, які постраждали від Альцгеймера, як це робить ЦСР.
Спинномозкова рідина починає свій шлях як кров’яна плазма, тому має багато спільного з нею, але містить набагато менше білків і різні рівні електролітів. Однак білки, які містить ЦСР, можуть багато розповісти про клітинні активності в мозку, а також про гени, відповідальні за них.
Відстеження численних білків до мереж генів, які можуть впливати на прогресування захворювання, такого як Альцгеймер, є викликом, що може включати картографування кожного етапу експресії від гена до білка.
Геноміст Карлос Крухага з Університету Вашингтона та його колеги проаналізували два існуючі набори даних, базовані на Університеті Вашингтона, для генетичних даних та зразків ЦСР 3 506 осіб, деякі з яких мали Альцгеймер, а деякі ні.
Це дозволило дослідникам визначити, які клітинні шляхи – а також гени та білки, які вони включають – можуть створювати проблеми для людей з Альцгеймером.
“Іноді в регіоні ДНК, відомому як пов’язаний з Альцгеймером, знаходиться багато генів, і ми не знаємо, який з цих генів викликає медичне захворювання,” – каже Крухага.
“Додаючи білки до аналізу, ми можемо визначити ген, що керує асоціацією, встановити молекулярний шлях, до якого вони належать, а також ідентифікувати нові взаємодії білок-білок, які інакше були б неможливими.”
Вони також зіставили білки з цих зразків ЦСР з областями людського геному, які вже асоціювалися з Альцгеймером, і визначили, які з цих генів і білків мають найсильніші статистичні зв’язки з біологічними шляхами, що ведуть до Альцгеймера.
Це звузило набір даних з 6 361 білка ЦСР до лише 38, які ймовірно беруть участь у причиненні Альцгеймера. П’ятнадцять з них можуть бути мішенями для доступних ліків, деякі з яких вже асоціюються зі зниженням ризику захворювання Альцгеймера. Це дослідження показує, чому.
Діаграма, що показує, де розташовані імунні та лізосомальні білки в клітині Клітинна локалізація імунних та лізосомальних білків. (Western et al., Nature Genetics, 2024)
“Новизна та сила цього аналізу полягає в тому, що ми визначили білки, які змінюють ризик,” – каже Крухага. “Отже, тепер, коли ми маємо причинні кроки, ми можемо встановити, куди ведуть ці кроки в мозку.”
З усією цією інформацією вони змогли розробити модель на основі протеоміки, яка може передбачити захворювання Альцгеймера з більшою точністю, ніж існуючі моделі на основі генетики.
Дослідники сподіваються, що це застосування протеоміки ЦСР може бути перенесено на багато неврологічних станів, таких як хвороба Паркінсона та шизофренія.
“Це сила цього підходу – як тільки у вас є атлас генетичних варіантів і рівнів білків, ви можете застосувати це до будь-якого захворювання,” – каже Крухага.
Дослідження було опубліковано в журналі Nature Genetics.
