Наші дані про геном людини можуть все ще не включати десятки тисяч «темних» генів. Ці важкодоступні послідовності генетичного матеріалу можуть кодувати мініатюрні білки, деякі з яких залучені до процесів розвитку захворювань, як-от рак та імунні порушення, як підтвердив глобальний консорціум дослідників.
Вони можуть пояснити, чому попередні оцінки розміру геному людини значно перевищували те, що було виявлено в рамках проєкту “Геном людини” 20 років тому.
Нове міжнародне дослідження, яке ще чекає на рецензування, показує, що наша бібліотека людських генів все ще перебуває в процесі доповнення. Завдяки розвитку технологій і тривалому аналізу заповнюються прогалини та виправляються помилки в записах.
Оригінальний метод секвенування геному та сучасні підходи до аналізу індивідуальних геномів
Ці недооцінені гени ховаються в ділянках ДНК, які раніше вважалися такими, що не кодують білки. Ці ділянки були названі “сміттєвою ДНК”, однак тепер з’ясувалося, що маленькі фрагменти цих послідовностей все ж використовуються як інструкції для створення міні-білків.
Протеомік з Інституту системної біології Ерік Дойч і його колеги виявили значну кількість таких генів, аналізуючи генетичні дані з 95 520 експериментів, у тому числі дослідження за допомогою мас-спектрометрії та каталоги білкових фрагментів, які ідентифікує наша імунна система.
Замість звичних довгих послідовностей, які зазвичай позначають початок гена, ці «темні» гени мають коротші варіанти стартових кодів, через що їх не вдавалося виявити раніше.
Незважаючи на відсутність повних стартових послідовностей, гени ncORF (non-canonical open reading frame) використовуються для створення РНК, а згодом і для синтезу міні-білків із лише кількома амінокислотами. У попередніх дослідженнях виявлено сотні таких білків у ракових клітинах.
«Ми вважаємо, що ідентифікація цих новопідтверджених білків ncORF є надзвичайно важливою», – зазначає команда у своїй роботі. «Ці білки можуть мати пряме біомедичне значення, що проявляється у зростаючому інтересі до таргетування таких криптичних пептидів за допомогою імунотерапії раку, включаючи клітинну терапію та терапевтичні вакцини».
Деякі гени, що кодують ці криптичні пептиди, є транспозонами, які переміщуються у геномі, включно з послідовностями, вставленими вірусами. Інші дослідники називають аберантними, адже вони виявлені лише в ракових зразках і можуть не бути природними для людського організму.
З 7264 наборів некласичних генів дослідники виявили, що принаймні чверть може створювати білки, додавши щонайменше 3000 нових білок-кодуючих генів до бази геному людини. Команда підозрює, що їх ще десятки тисяч, пропущених попередніми методами аналізу.
«Не щодня ви відкриваєте новий напрямок досліджень і говорите: “У нас може бути цілий новий клас цільових лікарських засобів для пацієнтів”», – розповів нейроонколог із Університету Мічигану Джон Пренснер для Science.
Інструменти, які розробила команда, допоможуть іншим науковцям продовжувати виявляти цю «темну» генетичну матерію.
Це дослідження чекає на експертну оцінку на bioRxiv.
