Перше потенційне лікування для відновлення гематоенцефалічного бар’єру випробувано на мишах

Вчені розробили першу потенційну терапію, яка може відновити гематоенцефалічний бар’єр у мишей.

Нове лікування ще не було випробувано на людях, тому ми не можемо забігати наперед. Але знаходження способу зупинити проникнення патогенів і токсинів у клітини нашого мозку може змінити спосіб лікування та профілактики таких захворювань, як інсульт, рак, тривалий перебіг COVID та хвороба Альцгеймера.

Гематоенцефалічний бар’єр – це шар клітин, що оточують кровоносні судини, які живлять наш мозок. Він має бути вибірково непроникним, тобто пропускати до дорогоцінної мозкової тканини лише матеріали, необхідні для підтримки здорового функціонування мозку.

Але коли щось не працює належним чином, небажані токсини, клітини або патогени можуть прорвати бар’єр. Ракові клітини, які проникають через бар’єр, можуть перетворитися на пухлини; доведено, що SARS-Cov-2 проникає через бар’єр і викликає затуманення мозку; а надмірна кількість лейкоцитів може призвести до аутоімунних станів, таких як розсіяний склероз. І це лише деякі з ускладнень.

Нам досить складно доставити ліки через гематоенцефалічний бар’єр. Але знайти спосіб зупинити цей витік – це те, що вислизало від науковців – до цього часу.

“Негерметичність гематоенцефалічного бар’єру є поширеною причиною багатьох захворювань головного мозку, тому можливість закрити цей бар’єр була довгоочікуваною метою в медицині”, – говорить гематолог Келвін Куо зі Стенфордського університету, який очолював дослідження.

“Ми оцінили новий терапевтичний клас молекул, які можна використовувати для лікування негерметичності гематоенцефалічного бар’єру; раніше не існувало методів лікування, спрямованих саме на гематоенцефалічний бар’єр”.

Робота дослідників зосереджена на сімействі рецепторів під назвою frizzled. Ці білки ініціюють сигнальний шлях Wnt, який не лише сприяє регенерації тканин і загоєнню ран, але й важливий для підтримки здорового гематоенцефалічного бар’єру.

Попередні дослідження на мишах показали, що мутації в гені frizzled можуть спричинити проблеми з гематоенцефалічним бар’єром, особливо з одним конкретним рецептором frizzled під назвою FZD4.

На основі цієї роботи Стенфордська команда у співпраці з дослідницькою компанією створила молекулу під назвою L6-F4-2, яка зв’язується з FZD4 і активує сигналізацію Wnt. Фактично, вона активує шлях Wnt у 100 разів ефективніше, ніж інші молекули, відомі як такі, що приєднуються до FZD4.

Для подальшого тестування нової потенційної терапії дослідники дослідили мишей з генетичними мутаціями, які викликають стан, схожий на хворобу Норрі. Мутація заважає мишам виробляти норрин – білок, який зв’язується з FZD4.

Миші без норріну сліпнуть через проблеми з гематоенцефалічним бар’єром в оці, який працює подібно до гематоенцефалічного бар’єру.

Але коли команда вчених ввела в одне око кожної миші L6-F4-2 при народженні, кровоносні судини навколо сітківки були щільнішими і менш протікаючими, ніж в оці, яке не отримувало лікування.

Подальші дослідження на мишах старшого віку показали, що L6-F4-2 успішно активував сигналізацію Wnt як у сітківці, так і в мозочку.

Потім дослідники вивчили більш поширений стан – ішемічний інсульт, який передбачає пошкодження гематоенцефалічного бар’єру.

L6-F4-2, який вводили мишам, що перенесли інсульт, зменшував тяжкість інсульту та покращував виживання порівняно з мишами, які не отримували лікування.

І найцікавіше, що L6-F4-2 також виявився здатним повернути назад негерметичність кровоносних судин мозку після ішемічного інсульту у мишей.

Зараз команда дослідників працює над тим, чи можна використовувати L6-F4-2 або подібну молекулу для створення ліків, які одного дня можна буде випробувати на людях.

“Ми сподіваємося, що це стане першим кроком до розробки нового покоління ліків, здатних відновити гематоенцефалічний бар’єр, використовуючи зовсім іншу стратегію і молекулярну мішень, ніж сучасні препарати”, – говорить Куо.