Ген ризику хвороби Альцгеймера насправді може стояти за “особливою генетичною формою”

Нове дослідження припустило, що варіант гена, який, як вважалося, лише підвищує ризик розвитку хвороби Альцгеймера, насправді може бути однією з генетичних причин цього захворювання.

Ген називається APOE, а конкретний варіант, про який йдеться, – APOE4. Ген, присутній на хромосомі 19, кодує білок під назвою аполіпопротеїн Е, який з’єднується з жирами, такими як холестерин, і транспортує їх по кровотоку.

Професор Джонатан Шотт, головний лікар Alzheimer’s Research UK (який не брав безпосередньої участі в новій роботі), розповів Science Media Centre (SMC), що “успадкування певних генів може збільшити ризик розвитку хвороби Альцгеймера. Найвідоміший з них – ген під назвою APOE. Існує три різні версії цього гена: APOE2, APOE3 та APOE4. Кожен з нас має дві копії APOE, по одній успадкованій від кожного з батьків – а це означає, що існують різні комбінації, які можуть бути у кожної людини. APOE2 знижує, а APOE4 підвищує ризик розвитку хвороби Альцгеймера”. Нейтральною і найпоширенішою формою є APOE3.

Існує різниця між генами, мутація в яких безпосередньо викликає хворобу Альцгеймера, і генами, які впливають на ризик її розвитку. Гени APP, PSEN1 і PSEN2 були віднесені до першої категорії, тоді як APOE4 – до другої, але нове дослідження вказує на те, що він може бути віднесений до першої категорії, будучи причинним фактором, а не фактором ризику.

“Приблизно 1 з 50 людей має дві копії APOE4, і ми вже давно знаємо, що ці люди мають значно підвищений ризик”, – говорить Шотт. Однак не зовсім зрозуміло, чому ті, хто є носієм APOE4, мають вищий ризик розвитку хвороби Альцгеймера. Одне дослідження 2021 року, проведене на дріжджах та людських клітинах, вказало на потенційну роль гена в тому, як він впливає на метаболізм ліпідів.

“У цьому [новому] великому добре проведеному дослідженні вчені показали, що люди, які успадкували дві копії APOE4, майже у всіх розвинули зміни в мозку, пов’язані з хворобою Альцгеймера, до середини 60-х років. Ці люди були більш схильні до розвитку деменції і, як правило, у більш молодому віці, ніж ті, хто мав різні комбінації APOE”, – продовжує Шотт.

Автор дослідження д-р Рейса Сперлінг розповіла Associated Press, що “ці дані для мене говорять: “Вау, яка важлива група, яку ми можемо виявити до того, як у них з’являться симптоми”, але підкреслила: “Важливо не лякати всіх, хто має сімейний анамнез”, уточнивши: “Це не зовсім приреченість”.

Автори дослідження вивчили, як наявність двох копій гена впливає на патологію та біомаркери хвороби Альцгеймера. Команда використовувала дані 3 297 донорів мозку – 273 з яких мали дві копії APOE4 – з Національного координаційного центру Альцгеймера (NACC), а також 10 039 осіб з п’яти багатоцентрових клінічних когорт, 519 з яких мали дві копії варіанту гена.

Дослідники виявили, що у віці 55 років люди з двома копіями APOE4 мали вищі рівні біомаркерів амілоїду і тау порівняно з тими, хто мав дві копії APOE3. У віці 65 років майже всі суб’єкти з двома копіями APOE4 мали аномальні рівні амілоїду-β у спинномозковій рідині, а 75% мали позитивні результати сканування на амілоїд (хоча гіпотеза про те, що амілоїд-β є основним чинником розвитку хвороби Альцгеймера, була поставлена під сумнів). Однак на стадії деменції не було виявлено жодної різниці в накопиченні амілоїду-β або тау.

Люди з двома копіями APOE4 також почали відчувати симптоми хвороби Альцгеймера в середньому у віці 65,6 років, що, за словами дослідників, “приблизно на 7-10 років раніше”, ніж люди з двома копіями APOE3.

Дослідники також припускають, що кількість копій варіанту гена має вплив, оскільки суб’єкти з однією копією APOE3 і APOE4 демонструють “проміжні фенотипи” між тими, хто має дві копії того ж варіанту.

“Це дослідження додає переконливі дані, які дозволяють припустити, що люди з двома копіями цього гена майже гарантовано захворіють на хворобу Альцгеймера, якщо проживуть достатньо довго, і що у них вона розвинеться раніше, ніж у людей без цього гена”, – повідомила SMC професор Тара Спайрс-Джонс (Tara Spires-Jones), президент Британської асоціації неврології та керівник групи в Британському науково-дослідному інституті деменції при Единбурзькому університеті. “Підвищений ризик хвороби Альцгеймера при успадкуванні гена APOE4 відомий вже понад 30 років”.

“Це дослідження показало нам, що саме цей ген може відігравати важливу роль у розвитку хвороби Альцгеймера, припускаючи, що його наявність є не лише фактором ризику, але й може вказувати на нову форму хвороби Альцгеймера”, – сказав д-р Річард Оуклі, заступник директора з досліджень та інновацій Товариства Альцгеймера, в інтерв’ю для SMC. “Результати дослідження свідчать про те, що в майбутньому може бути важливо враховувати генетику людини при плануванні того, як знизити ризик розвитку хвороби Альцгеймера, або при розгляді лікування, якщо вона вже хвора на цю недугу”.

Однак не всі в цьому переконані.

“Я не бачу в цій статті нічого, що обґрунтовувало б твердження про те, що носійство двох копій APOE4 представляє якусь “особливу генетичну форму” хвороби Альцгеймера, – сказав SMC професор Девід Кертіс, почесний професор Інституту генетики UCL, – Відомо, що хвороба Альцгеймера не розвивається, якщо у людини є дві копії APOE4. “Десятиліттями було відомо, що APOE4 є сильним фактором ризику хвороби Альцгеймера, що люди, які мають дві копії, мають високий ризик, і що люди, які мають дві копії, мають значно вищий ризик, ніж ті, які мають одну копію. Незалежно від того, скільки алелів APOE4 є носіями, процеси, що лежать в основі хвороби, схожі у всіх випадках хвороби Альцгеймера, що свідчить про те, що будь-які ефективні стратегії лікування та профілактики, які ще належить розробити, матимуть широке застосування”.

Дослідники пропонують “реконцептуалізацію” того, як ми бачимо генетичну основу хвороби Альцгеймера, що, за їхніми словами, матиме “глибокі наслідки”. Вони включають “необхідність індивідуалізованих стратегій профілактики, клінічних випробувань і лікування”, а також консультування і скринінг тих, хто має когнітивні скарги, на наявність APOE4. Однак, за словами Шотта, генетичне тестування на APOE4 наразі не рекомендується проводити поза межами досліджень.

“Це дослідження та інші підкреслюють важливість більш фундаментальних досліджень для розуміння того, як гени змінюють сприйнятливість нашого мозку до хвороби Альцгеймера з віком”, – зазначила Спайрс-Джонс.