Захворювання, які передаються в родині, зазвичай мають генетичні причини. Деякі з них є генетичними мутаціями , які безпосередньо викликають хворобу, якщо вони передаються у спадок. Інші — це гени ризику , які впливають на організм таким чином, що збільшують шанси на розвиток у когось захворювання.
При хворобі Альцгеймера генетичні мутації в будь-якому з трьох конкретних генів можуть викликати хворобу, а інші гени ризику збільшують або зменшують ризик розвитку хвороби Альцгеймера .
Деякі генетичні мутації або варіанти взаємодіють з іншими генетичними змінами, які призводять до хвороби Альцгеймера.
У деяких випадках зміни генів можуть взаємодіяти з генетичними варіантами, що викликають хворобу Альцгеймера, таким чином, що виявляється корисним; вони фактично пригнічують патологічні зміни мозку, до яких зазвичай призводять інші мутації.
Ці варіанти захисних генів можуть різко уповільнити або запобігти погіршенню когнітивних функцій. У двох останніх звітах про випадки сімейної хвороби Альцгеймера мутації затримали симптоми хвороби Альцгеймера на десятиліття.
“Я невролог і нейробіолог , який присвятив свою кар’єру дослідженню хвороби Альцгеймера та деменції як у лабораторії, так і в клініці. Визначення того, як гени впливають на хімію мозку, має життєво важливе значення для розуміння того, як прогресує хвороба Альцгеймера, і розробки втручань для запобігання або затримки зниження когнітивних функцій.” – Стівен ДеКоскі
Амілоїдна гіпотеза
На початку 1990-х років вчені запропонували амілоїдну гіпотезу , щоб пояснити, як розвивається хвороба Альцгеймера. Першими нейропатологічними змінами, виявленими в мозку пацієнтів із хворобою Альцгеймера, було утворення амілоїдних бляшок – згустків шматочків білка, які називаються бета-амілоїдом.
Вважалося, що інші зміни в мозку при хворобі Альцгеймера, такі як накопичення іншого типу аномального білка, який називається нейрофібрилярними клубками, розвиваються пізніше в ході хвороби.
Бета-амілоїд починає накопичуватися в мозку за 15 років до появи симптомів. Симптоми корелюють із кількістю нейрофібрилярних клубків у мозку – чим більше клубків, тим гірше пізнання. Дослідники намагалися визначити, чи буде запобігання або видалення амілоїдних бляшок з мозку ефективним лікуванням.
Уявіть собі хвилювання наукової спільноти в 1990-х роках, коли дослідники ідентифікували три різні гени, що викликають сімейну хворобу Альцгеймера, і всі три були пов’язані з бета-амілоїдом.
Першим був ген білка-попередника амілоїду . Цей ген направляє клітини на виробництво білка-попередника амілоїду, який розпадається на менші фрагменти, включаючи бета-амілоїд, який утворює амілоїдні бляшки в мозку.
Другий ген був названий пресеніліном 1, або PSEN-1 , білком, необхідним для розрізання білка-попередника на бета-амілоїд.
Третій ген, пресенілін 2, або PSEN-2 , тісно пов’язаний з PSEN-1, але виявлений у меншій кількості сімей із сімейною хворобою Альцгеймера.
Ці знахідки додали сили поясненню захворювання амілоїдною гіпотезою. Однак протягом останніх кількох десятиліть виникла невизначеність і протидія амілоїдній гіпотезі . Це було частково пов’язано з визнанням того, що кілька інших процесів – нейрофібрилярні клубки, запалення та активація імунної системи – також залучені до нейродегенерації, яка спостерігається при хворобі Альцгеймера.
Гіпотеза також знайшла значний поштовх після того, як багато клінічних випробувань , які намагалися блокувати дію амілоїду або видалити його з мозку, виявилися невдалими . У деяких випадках лікування мало значні побічні ефекти. Деякі дослідники висунули серйозні аргументи на захист цієї гіпотези. Але поки клінічне випробування , засноване на амілоїдній гіпотезі, не покаже остаточних результатів, невизначеність залишатиметься.
Генетичні відкриття з наслідками для лікування
Переважна більшість – понад 90% – випадків хвороби Альцгеймера виникають у пізньому віці, причому поширеність хвороби поступово зростає у віці від 65 років. Такі випадки переважно спорадичні, без чіткої сімейної історії хвороби Альцгеймера.
Проте відносно невелика кількість сімей має одну з трьох відомих генетичних мутацій, які викликають передачу хвороби. При сімейній хворобі Альцгеймера 50% кожного покоління успадкують мутований ген і розвинуть хворобу набагато раніше, зазвичай у віці від 30 до 50 років.
У 2019 і 2023 роках дослідники виявили зміни принаймні в двох інших генах, які помітно відстрочили появу симптомів хвороби у людей із сімейними мутаціями хвороби Альцгеймера. Ці мутовані гени були виявлені в дуже великій родині в Колумбії, члени якої мали тенденцію до розвитку симптомів хвороби Альцгеймера до 40 років.
Жінка в родині, яка є носієм мутованого гена PSEN-1, не мала жодних когнітивних симптомів, поки їй не виповнилося 70 років. Генетичний аналіз показав, що у неї була додаткова мутація у варіанті гена, який кодує білок під назвою аполіпопротеїн E або ApoE.
Дослідники вважають, що мутація, яка називається Крайстчерчським варіантом – названа на честь міста в Новій Зеландії, де мутація була вперше виявлена – відповідальна за перешкоджання та уповільнення її хвороби.
Важливо, що в її мозку було багато амілоїдних бляшок, але дуже мало нейрофібрилярних клубків. Це свідчить про те, що зв’язок між ними був порушений і що придушена кількість нейрофібрилярних клубків також уповільнила когнітивну втрату.
У травні 2023 року дослідники повідомили, що у двох братів і сестер в одній великій сім’ї також не виникали проблеми з пам’яттю до 60-х чи пізніх 70-х років і було виявлено, що вони несуть мутацію в гені, який кодує білок під назвою рілін. Дослідження на мишах показують, що рілін має захисну дію проти відкладення амілоїдних бляшок у мозку.
У мозку цих пацієнтів, як і у пацієнта з Крайстчерчським варіантом, були великі амілоїдні бляшки, але дуже мало нейрофібрилярних клубків. Це спостереження підтвердило, що клубки відповідають за когнітивну втрату і що існує кілька способів «роз’єднати» накопичення амілоїду та нейрофібрилярних клубків.
Пошук ліків, які могли б імітувати захисні ефекти варіанту Крайстчерча або мутації ріліна, може допомогти відстрочити симптоми хвороби Альцгеймера у всіх пацієнтів. Оскільки переважна більшість несімейних хвороб Альцгеймера проявляється після 70 або 75 років, 10-річна затримка в появі перших симптомів хвороби Альцгеймера може мати величезний вплив на зниження поширеності хвороби .
Ці знахідки демонструють, що хворобу Альцгеймера можна уповільнити і, сподіваємося, призведуть до нових методів лікування, які колись зможуть не тільки лікувати хворобу, але й запобігати їй.
Запускається і зупиняється
Незважаючи на понад 20 років сумнівів і невдач терапії, за останні кілька років спостерігаються позитивні результати від трьох різних методів лікування – адуканумаб, леканемаб і донанемаб – які видаляють амілоїдні бляшки та певною мірою сповільнюють втрату когнітивних функцій.
Хоча досі триває дискусія щодо того, наскільки уповільнення зниження є клінічно значущим, ці успіхи підтверджують гіпотезу амілоїду. Вони також припускають, що для оптимального лікування знадобляться інші стратегії.
Схвалення Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США у 2021 році першого препарату для лікування хвороби Альцгеймера антитілами адуканумабу, що продається під торговою маркою Aduhelm , викликало суперечки. Лише одне з двох клінічних випробувань , що перевіряли його безпеку та ефективність на людях, дало позитивні результати. FDA схвалив препарат на основі цього єдиного дослідження через прискорений процес схвалення, у якому лікування, яке відповідає незадоволеній клінічній потребі, може отримати прискорене схвалення.
Друге антитіло, леканемаб, що продається як Leqembi , було схвалено в січні 2023 року за тим самим прискореним шляхом схвалення. Потім він був повністю затверджений у липні 2023 року.
Третє антитіло, донанемаб, завершило успішну третю фазу клінічних випробувань і очікує додаткових даних щодо безпеки. Коли це буде подано до FDA, агентство розгляне препарат для схвалення.
